Wetenschap achter ME/CVS en Long Covid
Leidende hypotheses over Long Covid
Binnen de wetenschap is er veel discussie over oorzaak en behandeling van Long Covid. Daardoor ontstaat een stroom van wetenschappelijke publicaties welke elkaar deels bevestigen en deels tegenspreken. Een belangrijk overzichtsartikel is het artikel geschreven door Hannah E. Davis, Lisa Mccorkell, Julia Moore Vogel, Eric J. Topol; "Long Covid: Major findings, mechanisms and recommendations", in het blad Nature Reviews Microbiology, 31 (3), 133-146. In dit artikel beschrijven zij de klinische en wetenschappelijke achtergronden achter Long Covid en ook van ME/cvs (in de betekenis van ME). Hierbij trachten zij onder andere de belangrijkste hypotheses over de oorzaak van Long Covid te isoleren en te beschrijven.
In een poging om het uitstekende, doch lange, artikel samen te vatten heeft C-Support een samenvatting gegeven op haar eigen website. Ik zal deze samenvatting deels volgen maar ik zal ook deels putten uit het originele artikel. De vijf leidende hypotheses over de oorzaak van Long Covid en ME/cvs (ME!) zijn (in navolging van C-Support):
1 virale persistentie
2 dysbiose in de darmen
3 immuundisregulatie
4 neurologische problemen
5 bloedvatproblemen
We gaan ze alle vijf langs, te beginnen met virale persistentie. In het originele artikel wordt dit niet apart besproken, maar het artikel is wel doordesemd met deze belangrijke hypothese. In deze hypothese wordt dus de mogelijkheid geopperd dat virus is "achtergebleven" in organen als buik, darmen, longen, hersenen, voortplantingsorganen, nieren, etc. Dit zou betekenen dat ófwel het immuunsysteem niet goed functioneert, ófwel dat er "reservoirs van virus" in het lichaam bestaan.
NOOT: Deze "verstop" hypothese wordt verder niet benoemd in het artikel, maar is naar mijn persoonlijk inzicht wel degelijk essentieel. Van veel virussen is bekend dat zij zich kunnen verstoppen (zoals HHV en EBV), maar uit eigen ervaring kan daar influenza aan worden toegevoegd. Onderzoek is nodig!
De tweede leidende hypothese is disbyose in de darmen. Goed werkende darmen zijn essentieel voor een goede werking van het immuunsysteem. In de darmen zitten "goede" en "slechte" bacteriën en bij darmdysbiose vindt er een verschuiving plaats naar teveel "slechte" bacteriën. "Goede bacteriën" beschermen het darmslijmvlies tegen "slechte" bacteriën door zich als beschermlaag op te stellen op het darmslijmvlies. De "slechte" bacteriën hechten zich namelijk op het darmslijmvlies en veroorzaken PDS en darmperforaties. Bovendien kunnen er vergrote schimmelkolonies in de darmen ontstaan en die schimmel vestigt zich daarna ook in het darmslijmvlies. De oorzaak van beide problemen ligt in laaggradige darmontstekingen die worden veroorzaakt door een virusinfectie in de darmen. Hierdoor stijgen ook de cytokinenniveaus en er ontstaan respiratoire en neurologische symptomen (klinisch vastgesteld). Ook het cognitieve functioneren kan dalen (de darmen heten niet voor niets "second brain"). Een verstoord microbioom produceert bovendien minder T-cellen en B-cellen en deze zijn essentieel voor het immuunsysteem. Ook worden er minder antilichamen (eiwitten) aangemaakt en die zijn eveneens essentieel voor het immuunsysteem. Darmdisbyose is dus funest voor ME/cvs en Long Covid patiënten! Opmerkelijk is de bevinding dat SARS-COV-2 RNA wordt gevonden in de faeces van Covid19 patiënten. Dit werd gevonden bij 12,7% van de patiënten na 4 maanden na de SARS-COV-2 infectie en bij 3,9% na 7 maanden na de infectie. Dit zou dus inderdaad kunnen duiden op virale persistentie.
Immuundisregulatie (de derde leidende hypothese) wordt in talloze studies aangetroffen. Daarbij gaat het om meerdere afwijkingen: afwijkingen in aantal en soort T- en B-cellen (waaronder T-cel uitputting), verminderde aanwezigheid van de complement eiwitten CD4+ en CD8+, verhoogde interferon niveaus, sterk verhoogde cytokinenniveaus, verhoogde niveaus van auto anti-lichamen (waaronder auto-antilichamen die aangrijpen op ACE2 receptoren), gereactiveerde virussen (vooral EBV en HHV6) die zorgen voor mitochondriale dysfunctie en een sterk verminderde immuunrespons op het virus zelf (ten gevolge van een sterk gedaalde immuunfitheid door overbelasting van het immuunsysteem). Een toenemend aantal studies wijst op virale persistentie als drijvende kracht achter deze immuundisregulatie. Dat wordt mede ingegeven doordat virusmateriaal is aangetroffen in hersenen, reproductieve organen, hart- en bloedvaten, spieren, lymfeknopen, ogen, appendix, borstweefsel, hepatisch weefsel, longen, plasma, faeces en urine. Dit zou duiden op "reservoirs" van virusaanwezigheid. Dat het zenuwstelsel zelf ook zo'n reservoir zou kunnen zijn, wordt inmiddels ook overwogen. Zie het volgende punt.
De vierde leidende hypothese gaat uit van neurologische problemen. De auteurs memoreren eerst alle cognitieve en sensorische ontregelingen en komen daarbij tot de bekende lange lijsten. Het wordt pas echt interessant wanneer zij de mogelijke oorzaken benoemen. Eén van de studies gaf aan: neuro-inflammatie, schade aan neuronen (cellen van het zenuwstelsel) en schade aan de bloedvaten in de hersenen. Andere studies vermeldden krachtige neuro-inflammatie in de hersenen alsmede hypometabolisme (te lage stofwisseling) in de hersenen. Ook werden eiwitafzettingen gemeld (lijkend op amyloīde-afzetting zoals bij Alzheimer), een verminderde hoeveelheid "grijze stof" en myelineverlies. Myeline is de beschermlaag om de zenuw en myelineverlies is ook de oorzaak van MS. Myelineverlies kan worden veroorzaakt door infecties en door auto-immuunreacties. Ook werden er werden abnormale hoeveelheden mitochondriale eiwitten aangetroffen in het centrale zenuwstelsel (leidend tot auto-immuunreacties die hier dus de mitochondriën in het CZS aanvallen). In muizen geïnfecteerd met het SARS-CoV-2 infectie werd een verhoogde activiteit van microglia waargenomen, hetgeen duidt op neuro-inflammatie in de hersenen.
De vijfde leidende hypothese gaat over bloedvatproblemen. Aanvankelijk werd Covid19 gezien als het domein voor longspecialisten, maar inmiddels is het verbreed naar internisten en cardiologen. De schade die SARS-COV-2 aanbrengt gaat namelijk veel verder dan alleen de longen. De gevonden orgaanschade en bloedvatschade wordt daarbij toegekend aan auto-immuunreacties en niet aan het virus zelf. De bloedvatschade betreft endotheliale dysfunctie (endotheel is de bekleding van de binnenkant van bloedvaten), trombose (bloedpropjes), longembolie en bloedingen. De optredende verstijving van bloedvaten vermindert de bloedtoevoer in het lichaam, terwijl ook langdurige afname van de vasculaire dichtheid hetzelfde probleem veroorzaakt. Als gevolg van bloedvatproblemen kan ook orgaanschade optreden aan hart, longen, lever, nieren, pancreas en milt. Bij onderzoek bleek dat 70% uit 201 patiënten schade had aan tenminste één orgaan en 29% had schade aan meerdere organen. Hiermee is weer aangetoond hoe ernstig de gevolgen van de auto-immuunreacties zijn, mede omdat ze chronisch zijn.
NOOT: Als we deze vijf leidende hypotheses goed bekijken dan zien we dat virale neuro-invasie als een overkoepelende oorzaak tevoorschijn komt. Virale persistentie, darmdysbiose, immuundisregulatie, neurologische problemen en bloedvatproblemen worden allemaal direct of indirect veroorzaakt door virale neuro-invasie. Onderzoek moet zich daarom nu toespitsen op virale belasting in het (uitgebreide) zenuwstelsel.
Het artikel gaat ook uitgebreid in op ME/cvs, dysautonomie en vergelijkbare aandoeningen. De auteurs schrijven: "ME/CFS is a multisystem neuro-immune illness with onset following a viral or bacterial infection". (NOOT: de bacteriële infectie zou dan Lyme of Q-koorts kunnen zijn, maar de chronische varianten van die ziektes worden meestal "apart" benoemd en niet tot ME/cvs gerekend). De ziekte ME/cvs kenmerkt zich door een substantiële teruggang in de mogelijkheden op het gebied van arbeid, studie, sociaal leven en privéleven, en die teruggang moet minstens 6 maanden duren. Bijna 75% van de ME/cvs patiënten kan niet fulltime werken en ongeveer 25% is extreem ziek en daardoor bedgebonden en afhankelijk van anderen.
De symptoompatronen van Long Covid en ME/cvs lopen niet helemaal gelijk maar er zijn enorme overeenkomsten. (NOOT: de kleine verschillen zouden kunnen komen doordat de eigenschappen van SARS-COV-2 net iets anders zijn dan de eigenschappen van de verschillende virussen die ME/cvs kunnen veroorzaken). Wellicht worden verschillen veroorzaakt door verschillen in spike-eiwit van het virus dat aangrijpt op de receptoren van de gastheercel). Toch schrijven de auteurs: "Importantly, it is not surprising that ME/CFS should stem from SARS-COV-2 infection, as 27,1 % of SARS-COV-2 infection survivors in one study met the criteria for ME/CFS diagnoses 4 years after the onset".
Belangrijke bevindingen bij ME/cvs zijn: afname NK-functie, uitputting T-cellen en ook abnormale T-cellen, mitochondriale dysfunctie, vasculaire en endotheliale afwijkingen, vervormde rode bloedcellen en verminderd bloedvolume. Andere symptomen zijn: inspanningsintolerantie, kortademigheid en abnormale metabolische profielen met gewijzigde absorptie van vetzuren en aminozuren. Neurologische problemen ontstaan door neuro-inflammatie in de hersenen verminderde bloedstroom in de hersenen, problemen in de hersenstam en verhoogde ventriculaire lactaatniveaus. Ook met het zichtsvermogen zijn er problemen. Veel van deze symptomen zijn ook aangetroffen bij patiënten met Long Covid, inclusief kinderen.
Dysautonomie (vooral POTS) komt veel voor bij ME/cvs patiënten en heeft een virale oorzaak. POTS komt ook zeer veel voor bij Long Covid en één studie kwam uit op 67% van de onderzoeksgroep. ME/cvs roept ook vaak het Mest Cel Activerings Syndroom (MCAS) op als co-morbiditeit. Ook bij Long Covid wordt MCAS vaak aangetroffen, vooral bij de zwaardere ziektebeelden. Een andere comorbiditeit die optreedt bij ME/cvs en Long Covid is het Ehlers-Danlos Syndroom (EDS). Bij die aandoening verzwakt het bindweefsel in de nek en dit geeft overprikkeling van alle zenuwbanen (hersenstam) in de nek.
Literatuur
In totaal kent dit gezaghebbende overzichtsartikel 210 referenties en ik heb de volgende 10 geselecteerd.
1. Swank Z et al, Persistent circulating SARS-COV-2 spike is associated with PACS, Clin. Infect. Dis. 2022
2. Yeoh YK et al, Gut microbia composition reflects disease severity and dysfunctional immune response in patients with Covid-19, Gut 2021, 70 (698-706)
3. Charafeddine S. Long Covid Syndrome, is it related to microcirculation and endolethial dysfunctions? Insights from TUN-endCOV study, Front. Variovasc. Med. 2021, doi 10/3389/fcvm/2021/ 745578
4. Spudich S, Nat A. Nervous system consequences of Covid19, Science 2022; 375, 267-269
5. Shikova E. et al, Cytomegalovirus, Epstein-Barr virus and Human herpesvirus 6 infections in patients with ME/cvs, J. Med. Virol. 2020;92: 3682-3688
6. Ceulemans L.J. et al, Persistance of SARS-COV-2 RNA in long tissue after mild Covid-19, Lancet Respir. Med. , 2021;9:e78-e79
7. Twisk F.N.M. Maes N. A review on Cognitive Behavioral Therapy and Graded Exercise Therapy in ME/CFS; CBT/GET is not only ineffective and not evidence-based but also potentially harmful for many patients with ME/CFS, Neuro Endricol. Lett. 2009;30:284-299
8. Blomberg J.Gottfries C. Elfaituri A. Rizwan M. Rosen A. Infection elicited autoimmunity and ME/CFS, an explanatory model, Front Immunol. 2018;9:229
9. Bolton MJ. Chapman BP, van Marwijk H. Lowdose naltrexone as a treatment for chronic fatigue syndrome, BMJ Case Rep 2012;13:e232502
10. Ballering AV, van Zon SKR, Hartman TCO, Rosmalen TGM. Persistance of somatic symptoms after Covid-19 in the Netherlands: an observational cohort study, Lancet 2022; 400 (452-461) Deze studie bevat overigens een zeer merkwaardige fout omdat het ernstige symptoom PEM is weggelaten zonder enige toelichting.
NOOT: Een ander uitstekend artikel over Long Covid is: "De pathofysiologie van long covid", Marloes van Heiningen-Waanders, in OthoFyto, februari 2023